PENYAKIT PARKINSON PADA DEWASA MUDA

Pendahuluan
Latarbelakang

Penyakit Parkinson adalah progresif perlahan, penyakit saraf degeneratif, dimana biasanya terjadi pada individu usia menengah dan usia tua. Walaupun mudah untuk menegakkan diagnosis penyakit ini, pada penyakit Parkinson yang ringan atau baru terjadi mungkin sulit untuk mengenali, khususnya pada induvidu muda dan mungkin terabaikan untuk beberapa bulan atau tahun.
Penyakit Parkinson dewasa muda, dimana didefenisikan gejalanya timbul sebelum usia 40 tahun, termasuk jarang. Namun, pasien yang lebih tua melaporkan gejala timbul pada usia menengah adalah lebih jarang; sebanyak 12 % pasien di beberapa klinik mencatat timbulnya gejala sebelum usia 40 tahun. Penyakit Parkinson idiopatiks yang mulai sebelum usia 21 tahun sangat jarang.
Ada 2 kondisi patologi berbeda yang dipertimbangkan yaitu parkinsonism juvenile dan dystonia dopa responsive. parkinsonism juvenile adalah penyebab tersering terjadinya mutasi pada gen parkin. Hal ini pertama kalinya dijelaskan di Jepang. Gejala khas dimulai dengan rigiditas dan tremor, tapi distonia adalah paling sering. Diatonia dopa responsive biasanya mulai dengan gangguan berjalan hasil dari distonia ekstremitas inferior, tapi hal ini bisa disertai bradikinesia. Exhibit variasi diurnal substansial dan biasanya respon secara dramatic dengan levodopa dosis rendah. Gambaran klinis dari penyakit ini luas peningkatannya, dan perbedaan antara kondisi yang berbeda ini dalam dasar klinis atau usia onset tidak mutlak.
Pasien dengan penyakit Parkinson onset muda mempunyai gejala yang sama dengan pasien yang lebih tua tapi lebih tinggi insidens distonia khususnya ekstremitas inferior. Karena distonia adalah gejala yang dari penyakit lain yang tidak biasa, penyakit Parkinson dini sebaiknya dicurigai pada individu usia menengah dengan distonia pada ekstremitas superior atau inferior.

Patofisiologi
Secara patologis, penyakit Parkinson berhubungan dengan berkurangnya neuron dopaminrgic pada substansia nigra dan defisiensi dopamin dalam striata. Akibatnya terjadi peningkatan aktivitas abnormal nucleus subtalamus dan segmen internal dari globus pallidus yang menimbulkan kelainan motorik. Pada penyakit Parkinson, neuron non-dopaminrgic lainnya juga dipengaruhi, terjadi defisiensi sedang dari neurotransmitter monoamine lainnya, seperti serotonin dan norepinefrin. Khusus untuk defisiensi dopamin, deplesi neurotransmitter ini menimbulkan gejala terhadap psikologis dan tingkah laku, seperti depresi, asthenia, gangguan memori dan konsentrasi serta gangguan tidur. Pengaruh terhadap sel intermediolateral medulla spinalis thorakalis, ganglia autonom, neuron aotonom pada dinding visceral abdomen juga terjadi pada penyakit Parkinson sehingga menimbulkan disautonomia.
Juvenile Parkinson dapat terjadi pada pasien dengan beberapa patologis yang berbeda dan klinis yang heterogen, baik dalam gejala dan respon terhadap levodopa. Sebagaimana yang telah didiskusikan dalam kasus, juvenile Parkinson secara klasik adalah suatu autosomal resesif yang tidak diturunkan, dan dihubungkan pada beberapa keluarga dengan mutasi dalam pengkodean gen untuk protein parkin. Pasien dengan penyakit Parkinson dengan onset muda memiliki gejala dan tanda yang tipikal, dimana ditemukan mutasi hanya pada satu kopi dari gen ini, meskipun diduga keadaan ini secara dominan tidak diturunkan pada beberapa individu. Perbedaan antara Parkinson dengan juvenile Parkinson, distonia yang berespon terhadap dopa bukan suatu penyakit degeneratif, tidak juga berhubungan dengan berkurangnya neuron dopaminrgik, tapi disebabkan karena mutasi enzim termasuk aktivasi dari tirosin hidroksilase, kadar minimal enzim dalam sintesis dopamin.

Frekuensi
Amerika Serikat
Prevalensi penyakit Parkinson secara keseluruhan diperkirakan 0,2% akan tetapi meningkat sesuai dengan peningkatan umur yaitu 0,5-2% pada orang diatas 70 tahun. Prevalensinya diperkirakan 25-50 kasus per 100.000 populasi pada orang yang berumur dibawah 50 tahun seperti pada 100.000 pasien di Amerika Serikat dan diperkirakan 5 kasus per 100.000 pada orang yang berumur 40 tahun.

Morbiditas dan Mortalitas
Sebelum ditemukan levodopa, Penyakit Parkinson dihubungkan dengan angka kematian yang signifikan danjangka waktu hidup yang pendek, rata-rata harapan hidup pasien Parkinson diperkirakan 10 tahun setelah didiagnosis. Pada stadium lanjut, pasien dengan penyakit Parkinson lanjut terbatas pada kursi roda atau tempat tidur dan meninggal karena komplikasi akibat immobilisasi seperti pneumonia aspirasi, urosepsis, dan dekubitus. Sejak perkembangan levodopa dan obat-obatan lain harapan hidup pasien normal atau hamper normal
Bagaimanapun, jumlah gejala dan tanda yang jarang sebelum ditemukan levodopa sekarang umum dijumpai. Gejalanya termasuk demensia, kejadian yang tidak diharapkan pada mental karena obat seperti halusinasi dan psikosis, disartria berat, disfagi, aspirasi, jatuh dan fraktur sebagai akibat instabilitas postural dan kaku.
Orang usia muda dengan penyakit Parkinson mempunyai masalah yang berbeda. Beberapa gangguan motorik yang fluktuatif dan diskinesia umumnya khas dan dapat terjadi dalam beberapa tahun dari gejala awal. Disautonomia berat, kaku, dan demensia, kurang umum dibanding pasien dengan usia yang lebih tua tetapi dapat berkembang setelah beberapa tahun penyakit. Distonia yang nyeri selama Parkinson berulang adalah distress utama dan gejala motor yang umum. Pada beberapa pasien distonia yang tidak fluktuatif dapat berkembang dan memerlukan koreksi bedah.
Walaupun jarang ditemukan, mutasi pengkodean gen pada protein parkin (dinamakan PARK2) lebih sering daripada sebelumnya dan cukup diperhitungkan jumlahnya pada pasien Parkinson dengan onset pada usia muda.
Mutasi ini awalnya ditemukan pada pasien Parkinson juvenile yang digambarkan sebagai kelainan autosomal resesif. Namun, PARK2 bisa saja merupakan kondisi autosomal dominan atau semidominan, yang menyebabkan onset penyakit pada usia pertengahan. Pada satu seri pasien, dengan penyakir sporadic dan onset sebelum usia 40 tahun, 18% pasien mengalami mutasi pada gennya,. Kebanyakan heterozigot,misalnya 1 memiliki gen normal dan satu lkagi gen parkin abnormal. Pada studi lain, yang meneliti beberapa keluarga denan 2 atau lebiuh garis keturunan yang menderita penyakit Parkinson, mutasi gen ditemnukan pada 18% pasien. Sepertiga mempengaruhi anggota keluarga di mana mutasi terjadi pada kedua gen, selebihnya memiliki gen parkin normal. Studi ini juga menemukan pasien dengan gen abnormal akan mengalami onset penyakit yang dini, mengindikasikan bahwa mungkin saja terjadi efek samping bila memiliki 1 atau 2 gen parkin yang bermutasi. Studi ini mengindikasikan bahwa beberapa pasien memiliki onset penyakit lebih dari 60 tahun, sehingga mutasi pada gen parkin dapat menyebabkan penyakit Parkinson yang dimulai pada onset di usia tertentu pada penyakit Parkinson sporadic.


Ras
Penyakit Parkinson mempengaruhi semua ras
• Prevalensi tinggi terdapat pada penduduk Kaukasia di Eropa dan Amerika Utara, selanjutnya penduduk Asia di Jepang, dan paling rendah adalah penduduk kulit hitam di Afrika. Bagaimanapun, perbedaan ini berdasarkan ras, variasi geografi, atau kurangnya pengambilan sampel penelitian.
• Penelitian dari rumah ke rumah untuk penyakit Parkinson di daerah pedalaman di Mississippi menemukan bahwa tidak ada perbedaan prevalensi antara kulit hitam dan kulit putih, Bagaimanapun, kebanyakan ahli masih beanggapan bahwa ras adalah factor resiko berkembangnya penyakit Parkinson.
• Parkinsonisme juvenile berdasarkan mutasi parkin dilaporkan sebagai kasus Parkinson juvenile terbanyak di Jepang daripada di negara lain. Bagaimanapun, beberapa studi terakhir di negara lain juga menunjukkan sedikit lebih banyak pada dewasa muda (di bawah 40 tahuin) sebagaimana yang dimiliki dalam mutasi parkin.
Usia
• Penyakit Parkinson kebanyakan terjadi pada usia dewasa. Parkinson mempengaruhi 0.5% individu yang berumur 60-69 tahun dan 1-2,5% individu yang berusia lebih dari 80 tahun.
• Individu yang berumur lebih muda dari 50 tahun jarang terkena penyakit Parkinson, dengan prevalensi diantara 0-46 kasus diantara 100.000 populasi, dengan rata-rata 27 kasus per 100.000 populasi. Parkinson disease masih jarang terjadi pada individu yang berusia kecil dari 40 tahun, dimana kebanyakan penelitian melaporkan lebih kecil dari 5 kasus per 100.000 populasi. Bagaimanapun, sebanyak 10% pasien dengan penyakit Parkinson melaporkan bahwa onset penyakitnya adalah sebelum usia 40 tahun.
• Kira-kira 10.000-15.000 individu berusia 40 tahun dan yang lebih muda di Amerika Serikat mempunyai penyakit Parkinson. Hal ini kira-kira setengah dari jumlah individu pada semua usia di Amerika Serikat dengan amyotropic lateral sclerosis (ALS).



Gambaran klinis

Riwayat Penyakit
Penegakkan diagnosis penyakit Parkinson pada usia muda sama dengan pada usia tua yaitu berdasarkan pada penemuan kombinasi dari tremor, rigiditas, bradikinesis, dan postural instability. Gejala-gejala tersebut mungkin, kadang-kadang, tampak samar dan sulit menjadi acuan atau ditentukan secara akurat, dan mungkin disertai dengan gejala lelah, malaise, mialgia, inkoordinasi ringan, depresi, dan keluhan-keluhan lainnya. Gejala awal mula-mula tersembunyi dan meningkat perlahan-lahan dalam beberapa pekan atau bulan. Pola progresif yang lambat ini merupakan karakteristik penyakit tersebut. Memang, pola lainnya, seperti perjalanan penyakit yang stabil, bertambah, dan berkurang selama beberapa bulan ataupun hilangnya berbagai gejala dan tanda tersebut, merupakan kejadian yang jarang terjadi dan sebaiknya perlu diperhatikan untuk mendiagnosis dengan penyakit tersebut.
Juvenile parkinsonism (onset terjadi sebelum usia 20 tahun) dan dopa-responsive dystonia biasanya dimulai ekstremitas bawah. Kadang-kadang, dua kondisi ini sering tumpang tindih, dan memerlukan identifikasi melalui uji genetic. Pasien penyakit Parkinson sporadic dengan gejala yang khas dan onset pada usia pertengahan jarang ditemukan mutasi pada gen yang sama, parkin, yang mengakibatkan juvenile parkinsonism. Pasien dengan gambaran klinis dopa-responsive dystonia juga menunjukkan mutasi ini.

Tremor
• Tremor merupakan gejala awal yang paling sering, terjadi pada sekitar 70% pasien. Biasanya digambarkan oleh pasien sebagai bergoncang atau gemetar. Hal ini mungkin terjadi bervariasi, meningkat jika stres, cemas, atau kelelahan, atau mungkin terjadi hanya ketika mengangkat beban dengan anggota gerak yang dikenai, seperti mengalamni tremor pada tangan pada saat mengangkat kursi yang rendah.
• Paling sering, tremor mengenai ekstremitas atas. Umumnya mulai dari jari ke bahu, tetapi juga dapat dimulai dari siku ke pergelangan tangan. Pola yang paling sering terjadi adalah tremor mulai dari ekstremitas atas menyebar ke ekstremitas bawah ipsilateral atau ektremitas atas kontralateral sebelum menjadi keseluruhan. Meskipun penyakit parkinson jarang menyebabkan tremor pada kepala atau leher, namun tremor pada dagu atau bibir nampak terjadi sekali-sekali, biasanya ipsilateral dengan ekstremitas yang tremor. Paling klasik, tremor pada penyakit parkinson menghilang dengan aktivitas atau penggunaan anggota gerak tersebut, tetapi hal ini tidak terlihat pada semua pasien.

Bradikinesia
• Gejala-gejala dari bradikinesia lebih bervariasi daripada tremor. Ini dapat termasuk merasa lemah, tanpa ditemukan kelemahan sebenarnya pada pemeriksaan fisik; kehilangan ketangkasan , kadang-kadang digambarkan pasien seperti ‘pesan tidak sampai ke kaki tangan ’; kelemahan, atau sakit ketika melakukan tindakan berulang.
• Bradikinesia fasial di cirikan dengan depresi atau kelelahan. Cara bicara dapat menjadi lebih lembut, kurang jelas, atau lebih monotonus. Pada kasus lebih lanjut, cara bicara tidak jelas artikulasi jelek, dan sulit untuk dimengerti. Drooling ialah gejala awal yang tidak biasa dalam isolasi tatapi biasa dilaporkan pada pasien dengan sakit ringan.
• Truncal bradykinesia mengakibatkan kelambatan atau kesulitan dalam bangun dari kursi, berbalik di tempat tidur, atau berjalan. Jika berjalan terpengaruh, pasien dapat pincang, mengambil langkah kecil, atau tidak dapat bergerak sementara. ‘Kebekuan’ ini terlihat biasa pada pasien dengan penyakit lebih lanjut; ini lebih menonjol pada daerah jalan keluar atau sempit, dan dapat mengakibatkan pasien terperangkap di belakang perabotan atau menjadi tidak bias untuk menyeberang threshold pintu dengan mudah.
• Pada ekstremitas atas, bradikinesia dapat menyebabkan usaha kecil tulisan tangan (seperti micrographia) dan kesulitan menggunakan tangan untuk aktivitas ketangkasan baik seperti menggunakan kunci atau perkakas dapur. Pada ekstremitas bawah, bradikinesia unilateral biasanya menyebabkan kepincangan, yang mana kadang-kadang dapat menjadi gejala awal.

Kekakuan
• Walaupun tanda fisik umum dari penyakit Parkinson, kekakuan ialah gejala yang kurang biasa pada pasien dengan onset awal dari penyakit.
• Beberapa pasien dapat menggambarkan kekakuan pada kaki tangan tetapi ini dapat mencerminkan bradikinesia daripada kekakuan.
• Kadang-kadang, indiviu dapat menggambarkan suatu perasaan ratchety stiffness ketika menggerakan kaki tangan, yang mana dapat menjadi menifestasi dari kekakuan gerigi roda.
• Gejala lain termasuk nyeri lokal, yang bermanifestasi sebagai kedinginan, geli, kram, atau nyeri ; depresi atau anhedonia; kelambatan dalam berpikir dan berbicara; rasa lemah umum, rasa tidak enak, atau keletihan, dan sejumlah gejala dysautonomic, termasuk sembelit .
• Pada pasien muda, dystonia umum adalah gejala awal, selanjutnya menjadi kram atau nyeri dan cenderung mengenai ekstremitas (biasanya kaki) untuk mematikan atau jempol kaki dorsoflexi. Gejala distonik yang biasa muncul antara lain melengkung, inversi, atau plantar flexi dari kaki, dan addusi pada lengan dan siku, menyebabkan tangan terletak di depan perut atau dada. Dystonic postur ini dapat menjadi kaku dan dapat berkurang, dengan terjadi kelelahan atau tenaga.

Fisik
Prinsip manifestasi dari penyakit Parkinson adalah tremor, rigiditas, bradykinesia, dan perubahan gaya berjalan dan sikap.
Tipe tremornya adalah , resting tremor yang berkurang atau hilang dengan gerakan anggota tubuh. Hal ini biasanya terlihat pada bagian atas kaki selama berjalan dan dapat dilihat lebih jelas dengan meminta pasien untuk melakukan gerakan cepat dengan anggota tubuh kontralateral (misalnya, dengan cepat mengenggam dan melepaskan). Sebagian kecil pasien mungkin memiliki tremor saat aktivitas, bisa dilihat dengan memegang tangan terulur.
Rigiditas
rigiditas mungkin salah satu dari fenomena "lead-pipe" atau “cogwheeling” dapat ditemukan pada anggota gerak dan sering asimetrik. Sudut kekakuan sangat bervariasi dan tidak berkorelasi dengan tremor atau bradykinesia. Umumnya dapat dihilangkan atau dikurangi dengan levodopa atau dopamine agonists dan sering masih ada minimal atau absen pada pasien dalam pengobatan jangka panjang. Dianjurkan untuk menggerakkan secara pasif anggota gerak pada 2 atau lebih sendi, seperti flexi dan sekaligus extensi siku sambil supinasi dan pronasi lengan bawah.
rigiditas juga dapat dideteksi dengan menggerakan secara pasif satu anggota tubuh pasien yang dengan spontan akan menggerakkan anggota gerak kontralateralnya, seperti menggambar sebuah lingkaran imajiner di udara. Namun, peningkatan ringan yang biasanya diamati dengan manuver ini dalam individu sehat; rigiditas ringan, pada keadaan tidak adanya tanda-tanda lainnya, harus diinterpretasikan dengan hati-hati.

Bradikinesia
Bradikinesia adalah suatu kekurangan pergerakan yang mengakibatkan suatu pengurangan amplitude dan kecepatan pergerakan. Mengenali ini paling baik dengan mengetok jari telunjuk pasien dengan ibu jarii, supinasi dan pronasi tangan. Mengepalkan tinju dan tidak mengepalkan tinju atau menyadap tumit sepatu atau jari kaki . mungkin bagi pasien akan sulit untuk memulai dan mempertahankan gerakan, menghasilkan kelemahan fungsi. Bagaimanapun, menguji gerakan langsung dan dengan dorongan.
Perubahan tulisan terutama tulisan yang kecil merupakan manifestasi yang paling sring dan ,meriupakan pertnda penyakit Parkinson yang tersembunyi pada banyak pasien. Perubahan tulisan biasanya diketahui dengan membandingkan tanda tangan baru dan lama pada kartu kredit. Bradikinesia juga menyebabkan perubahan pada ekspresi wajah seperti berkurangnya berkedip dan tersenyum. Tanda Myerson ( berkedip bila glabela diketok beberapa kali) bisa tampak namun tidak spesifik.
Proses bicara dan menelan bisa terganggu, bicara bisa menjadi lebih lunak dan kurang jelas pada kasus yang lebih berat bicara menjadi lebih cepat dan monoton palilalia yaitu mengulangi suku kata awal dari kata yang mirip dengan gagap bisa muncul pada pasien dengan penyakit yang lebih lanjut atau efek samping dari obat. Sialorea dan disfagia merupakan masalah yang umum ditemukan pada kasus yang lebih lanjut.
Perubahan langkah, sikap, dan keseimbangan merupakan manifestasi yang sering dari penyakit Parkinson. Perubahan awal pada langkah bisa melibatkan dan berkurangnya atau tidak adanya ayunan lengan. Sebagai penyakit yang makin lama makin memburuk, pasien mungkin serentak berpaling (yakni, kurangnya truncal rotasi ketika berpaling), festination (yakni, langkah pendek-pendek, langkah propulsive, ketika jatuh ke depan), atau beku (yakni, ketidakmampuan sementara untuk memindahkan kaki). Freezing juga dapat terlihat sebagai substil keraguan dalam memulai berjalan setelah berdiri atau setelah berputar arah.
Postur dapat menjadi lebih flexi, kadang-kadang ke tingkat ekstrim. Stabilitas postural terpengaruh, produksi retropulsion. Hal ini kadang-kadang tanpa provokasi jelas dan dapat dikenali oleh berdiri di belakang pasien dan tarik “upper trunk” ke belakang di atas bahu. Scoliosis, biasanya merupakan efek samping yang tiba-tiba dapat terlihat.
Dystonia biasanya terjadi di ekstremitas bawah, yang menyebabkan postur equinovarus di kaki dan pergelangan kaki dan pergelangan dan jari kakii. Padaekstremitas bagian atas, lengan adduksi terhadap dada dan flexi di pergelangan tangan, bila parah, tangan dapatmaserasi atau menebal.
Manifestasi neurologis lainnya yang ada pada penyakit Parkinson; tanda-tanda ganggua piramidal, ophthalmoplegia, anisocoria, cerebellar ataxia, atau dysautonomia parah pada gejala awal dan biasanya atypical dan biasanya disarankan menjadi diagnosis lain. Refleks asymmetries kadang-kadang dapat terlihat, biasanya menyebabkan ringan derajat hyperreflexia ipsilateral yang merupakan efek sampinh. Dorsoflexi spontan pada ”striatal toe” juga terlihat
Walaupun kognitif dan mood dipengaruhi pada kebanyakan pasien penyakit Parkinson, namun biasanya pada pemeriksaan status mini mental ditemukan hasil yang dalam batas normal. Gejala-gejala disfungsi korteks tinggi seperti lupa, agnosia, disfasia, apraxia, gangguan memori berat, tidak ditemukan pada pasien penyakit Parkinson idiopatik, kecuali pasien dengan Lewy body dementia pada penyakit Parkinson lanjut. Hal ini sangat jarang ditemukan pada usia muda.
Etiologi
Pada sebagian besar pasien, etiologi penyakit Parkinson tidak diketahui dengan pasti, namun diduga adanya peran faktor genetik dan lingkungan. Di daerah pedesaan di Amerika Serikat, yang terbiasa menggunakan air sumur atau mata air dan yang sering terpajan dengan pestisida lebih tinggi resikonya terhadap kejadian penyakit Parkinson.
Faktor genetik juga penting dalam patogenesis penyakit ini. Adanya riwayat keluarga ditemukan pada 15-20% pasien penyakit Parkinson, tapi adanya mutasi genetik pada kebanyakan kasus tidak diketahui.
Saat ini, 5 mutasi genetik yang berbeda yang menyebabkan penyakit Parkinson yang diturunkan secara autosomal dominan telah ditemukan. Hal ini umumnya jarang, walaupun pada satu kasus gen PARK8 telah ditemukan pada hampir 5% keluarga yang menderita penyakit Parkinson dan pola penurunan sifat secara dominan
Distonia dopa-responsif, dibahas lebih lanjut pada artikel lain,merupakan satu dari dua mutasi yang berbeda. Bentuk yang paling umum adalah pola autosomal dominan yang merupakan suatu mutasi pada pengkodean gen berupa enzim GTP-cyclohydrolase (GTPCH), termasuk sintesis tetrahydrobiopterin, enzim tyrosine hydroxylase dibutuhkan kofaktor. Sebagian kecil bentuk autosomal resesif,sebagian defisiensi dari tyrosine hydroxylase. Sebagai bagian dari penetrasi dan mutasi baru digambarkan pada pasien dengan defisiensi GTPCH-1, riwayat keluarga tidak ditampilkan.Gangguan lainnya, deplesi dopamin di striatum, tetapi tanpa degenerasi sel. Menariknya, penelitian ini melaporkan bahwa 3 dari 10 keluarga sebenarnya memiliki distonia dopa-responsif mutasi pada gen parkin, walaupun tergambarkan pada kondisi yang berlebihan.
Dasar biokimia bagi degenerasi sel belum diketahui. Walaubagaimanapun, bukti yang tampak pada pasien dengan penyakit Parkinson memiliki defisiensi komplek enzim mitokondrial I di otak tengah. Pada kultur sel dan hewan percobaan, komplek I inhibitor mengubah oksidan atau eksitator toksik asam amino untuk neuron dopaminergik.